farmakogenetika (farmako- + genetika), područje farmakologije koje se bavi proučavanjem utjecaja pojedinačnih nasljednih čimbenika, odnosno gena, na učinkovitost i reakciju pojedinaca ili populacije na terapiju lijekovima. Uz nju su usko vezane grane farmakologije farmakokinetika i farmakodinamika. Nazivi farmakogenetika i farmakogenomika često se rabe istoznačno iako farmakogenomika obuhvaća šire područje i ispituje utjecaje mnogih gena, pa i čitavoga genoma na učinkovitost i nuspojave pojedinoga lijeka. Farmakogenetika i farmakogenomika postaju važne karike personalizirane medicine s naglaskom na genetičke čimbenike koji utječu na farmakokinetiku i farmakodinamiku lijekova.
Jasna je poveznica između genetičke predispozicije i učinkovitosti te toksičnosti određenih lijekova. Učinkovitost lijeka rezultat je međudjelovanja bioloških čimbenika (spol, dob, funkcija jetre i bubrega), načina života pojedinca i genetičkih čimbenika. Genetički čimbenici obuhvaćaju promjene (polimorfizme) u genima čiji su produkti (enzimi, receptori, transportni proteini, ciljne molekule) uključeni u biotransformaciju lijekova (kemijska promjena lijeka tijekom prolaska kroz organizam). Najčešće je riječ o polimorfizmu jednoga nukleotida (SNP, od engl. single nucleotide polymorphism) koji je posljedica točkaste mutacije (supstitucije) pojedinačnoga nukleotida. Polimorfizam jednoga nukleotida varijacija je u slijedu nukleotida, odnosno razlika u jednom nukleotidu određenoga slijeda u molekuli DNA između jedinki jedne vrste koja se pojavljuje s učestalošću od barem 1% u populaciji (za razliku od ostalih točkastih mutacija, SNP-i imaju veću učestalost pojavljivanja u populaciji). Javlja se svakih 100 do 300 nukleotida u molekuli DNA i procjenjuje se da ljudski genom sadržava približno 10 do 30 milijuna pojedinačnih nukleotidnih polimorfizama.
Mnogobrojna klinička ispitivanja upozoravaju na mogućnost pojave različitoga terapijskog odgovora bolesnika na lijek koji se kod svih primjenjuje na isti način i za istu bolest. Poznati su mnogobrojni primjeri polimorfizama u genima što uzrokuju individualne razlike u liječenju među pojedincima. Takav primjer je različita osjetljivost pojedinaca na lijek varfarin. Na sjeveru SAD-a i u Kanadi 1920-ih stoka je ugibala od krvarenja jer se hranila sijenom u kojem se nalazila biljka kokotac (Melilotus officinalis). Iz kokotca je 1937. izolirana tvar odgovorna za krvarenja, derivat kumarina, poslije nazvan varfarin, a danas poznati sintetski kumarinski antikoagulans (→ antikoagulancije). Varfarin se u početku rabio kao rodenticid (→ pesticidi), a 1954. odobreno je njegovo korištenje u medicinske svrhe i počeo se primjenjivati kao antikoagulans. Primijećeno je da varfarin izaziva izrazito varijabilni odgovor u liječenju pacijenata. U slučaju premale doze može doći do tromboembolijskih komplikacija, a ako osoba primi preveliku dozu, može doći do krvarenja. Za istraživanje farmakogenetičkih svojstava varfarina najvažniji je gen za enzim CYP2C9 što sudjeluje u prvoj fazi metabolizma lijekova i ima glavnu ulogu u oksidaciji ksenobiotika i endogenih spojeva. U genu CYP2C9 postoje mnogobrojni polimorfizmi i do danas je otkriveno više od 50 varijanti enzima CYP2C9 u ljudskoj populaciji. Pacijenti koji posjeduju određene varijante gena CYP2C9 metaboliziraju varfarin sporije, pa je kod njih potrebno smanjiti standardnu dozu lijeka da ne bi došlo do krvarenja.
S obzirom na sposobnost i brzinu metaboliziranja lijeka u pojedinca, razlikuju se tri, a za neke enzime i četiri, specifična fenotipa koji se mogu odrediti fenotipizacijom ili genotipizacijom: spori/slabi metabolizator lijeka (engl. poor metabolizer, PM), srednje brzi metabolizator lijeka (engl. intermediate metabolizer, IM), brzi metabolizator lijeka (engl. extensive metabolizer, EM) i vrlo brzi metabolizator lijeka (engl. ultrarapid metabolizer, UM). Spori metabolizatori lijeka, odnosno osobe čiji organizam sporije razgrađuje lijek ili metabolit, nemaju aktivne određene alele i mogu iskusiti više nuspojava pri prosječnim dozama zbog smanjena metabolizma i povećane koncentracije lijeka u organizmu. Osobe sa srednje brzim metaboličkim fenotipom mogu biti homozigoti za dva alela reducirane aktivnosti ili su heterozigoti, tj. nositelji jednog inaktivnog alela. Oni mogu iskusiti u nešto manjem opsegu nuspojave koje se javljaju u sporih metabolizatora. Brzi metabolizatori imaju dva potpuno aktivna alela i pokazuju očekivani učinak pri primjeni prosječnih doza lijeka. Primjerice, osobe koje imaju određene polimorfizme u genu za enzim tiopurin-S-metiltransferazu (TPMT), potreban za inaktivaciju tj. metilaciju tiolne skupine kemoterapijskih lijekova 6-merkaptopurina, 6-tiogvanina i azatiopurina, osobito su osjetljive na te lijekove te kod njih dolazi do nastanka povećane količine toksičnih produkata, što dovodi do narušavanja normalne funkcije koštane srži. Približno 90% osoba nasljeđuje visoku aktivnost enzima TPMT-a, oko 10% bolesnika ima smanjenu aktivnost enzima, od čega 0,3% ima vrlo nisku aktivnost enzima ili aktivnosti uopće nema (imaju oba nefunkcionalna TPMT alela). Mnogobrojna istraživanja pokazala su da pacijenti s naslijeđenom niskom ili nepostojećom aktivnošću TPMT-a imaju povećan rizik od teške toksičnosti azatioprina u uobičajenim dozama te je u njih većinom potrebno znatno smanjiti dozu. Dostupni su genotipski i fenotipski testovi na nedostatak aktivnosti TPMT-a i druge metaboličke enzime.
